Rejuvenecimiento, parte II

TGF-beta Genomic Location:
Genomic View: UCSC Golden Path with GeneCards custom track

Entrez Gene cytogenetic band: 22q13.1 Ensembl cytogenetic band: 22q13.1 HGNC cytogenetic band: 22q13.1

TAB1 Gene in genomic location: bands according to Ensembl, locations according to (and/or Entrez Gene and/or Ensembl if different)

Son proteínas identificadas por sus funciones, y estructura química, descubiertas hace años atrás, los FC están relacionados con miles de proteínas y genes, inductores de la proliferación celular, son pequeños fragmentos proteicos biológicamente activos que pertenecen al grupo de las citoquinas. Aunque los FC son producidos y segregados por todas las células del organismo como respuesta a un estímulo específico, en plaquetas, macrófagos y entre las proteínas plasmáticas. Cuando estas sustancias (citoquinas) se unen a los receptores de la membrana celular, estas se activan o se inhiben en sus funciones. Hasta el momento, conocemos la existencia de diversos factores de crecimiento. Así, los factores de crecimiento regulan la regeneración de la piel y, por tanto, juegan un papel de gran importancia en el aspecto de la misma, su producción y su actividad, disminuyen con la edad.

EGF:

Descubierto en 1960 - fue denominado Epídermal Growth Factor (EGF) o factor de crecimiento epidérmico (FCE) nombre que indica su capacidad de inducir la proliferación celular en cultivos de células de la epidermis. Compuesto: EGF. Nombre científico: Factor de Crecimiento epidermal. Nombre común: Factor modulador de la proliferación celular. Tipo de molécula: Polipéptido (proteína por su peso molecular mayor a 6.000 Da)[1], Tamaño relativo: Molécula pequeña, estable y resistente de 53 aminoácidos, de estructura terciaria que posee puentes disulfuros caracterizados por ser enlaces covalentes, los que son muy trascendentes en la estabilidad de la proteína y en la función de esta. En especial al anclarse a su receptor. Presencia: En todos los seres vivos especialmente en dermis, epidermis y anexos cutáneos. (queratinositos basales, conductos sudoríparos eucrinos, células de la vaina externa y de la raiz del folícul; sebocitos basales.). Funciones: El EGF es una proteína mitogénica ubicada en el cromosoma 4, con un peso molecular de 6.045 Da, como nombre alternativo se denomina urogastrona (URG). Este debe unirse a su receptor para incorporarse a la célula, luego sufre una fosforilación para activar a un gen correspondiente y dar declive a la síntesis de ADN produciendo una cascada de reacciónes que lleva a la proliferación celular.

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Enfermedad relacionada: envejecimiento innato y cronológico; y de la radiación solar, producto de su déficit en las capas de la dermis y además en aplicación clínica en acelerar la reparación de las heridas corneales después de cirugías, quemaduras y úlceras.

Inhibidor: Se constituye un potencial terapéutico contra el cáncer, creandose anticuerpos monoclonales que inhiben en el dominio externo del r-EGF produciendo apoptosis. Esta inhibición impide la fosforilación de tyosina-kyasa y ademas se puede lograr la acción directa ante el complejo activado. Dentro de estos anticuerpos monoclonales tenemos:

• Erbitux (cituximab), anti HER1. - Herceptin (trasuzumab) anti HER2.

- Mabthera (rituximab) anti CD20. - Avastin (bevacimab) anti TNF alfa.

- Synagis (polynzumab) anti virus sincitial. - Zenapax (deolizumab) anti CD25.

Además existen moléculas que inhiben el bloqueo directamente de la fosforilación de la tyrosina-kynasa:

HER1+K Y nh. Dual HER1-2 TK Ynh. PANHERTKinh.

TARCEVA PKI CI 1033

IRESSA GW 2016PP 158780.

Algunas de las proteinas y genes relacionados con EGF, de un total hasta en la actualidad de 1156.-

Sitios de expresión: Riñón como fuente principal de difundir EGF, mamas, tracto gastrointestinal, vasos sanguíneos, trompas de Falopio, colon, útero, intestino, ovario, leche, páncreas, próstata, piel y orina.

PDGF:

Platelet derived growth factor) es uno de los numerosos factores de crecimiento, o proteínas que regulan el crecimiento celular y la división celular. PDGF juega un rol significativo, en especial para la angiogénesis, que implica el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de tejido vascular existente. La angiogénesis incontrolada es característica del cancer. Químicamente el PDGF es una glicoproteína dimérica compuesta de dos cadenas A (-AA) o dos B (-BB) o una combinación de las dos (-AB).

Clasificación

Existen cinco isoformas diferentes de PDGF que activan la respuesta celular a través de dos receptores. Ligandos conocidos incluyen A, B, C y D y un heterodímero AB y receptores alfa (PDGFRA) y beta (PDGFRB). El PDGF tiene unos pocos miembros en la familia, por ejemplo la sub familia del Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor).

Mecanismo

El receptor para el PDGF (PDGFR) pertenece a la clase de receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca, dentro del grupo de receptores transmembrana. Dos tipos de PDGFR han sido identificados: el tipo alfa y el beta.[1] El PDGFR tipo alfa se une al PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-AB mientras el PDGFR tipo beta se une con alta afinidad al PDGF-BB y PDGF-AB.[2] El PDGFR se une a sus ligandos mediante el bolsillo localizado dentro del segundo y tercer dominio de inmunoglobulina.[3

Tras la activación por PDGF, estos receptores se dimerizan, colocándose en posición "on" por autofosforilación de algunos sitios de sus dominios citosolicos, los cuales sirven para mediar la unión de cofactores y activación subsiguiente de la trasmisión de señales, por ejemplo, a través de la vía de la PI3K. El efecto cascada subsiguiente incluye la regulación de la expresión genética y el ciclo celular. El papel del PI3K ha sido investigado por algunos laboratorios. Los datos acumulados sugieren que mientras esta molécula hace generalmente parte del complejo de señales de crecimiento, esta juega un papel más profundo en el control de la migración celular.[4] Las diferentes isoformas tienen afinidad variable por el receptor, y el receptor puede tener formas variables, ya sean hetero u homodímeros. Esto permite la especificidad de las señales en cascada. Se ha demostrado que el cis oncogén es derivado de la cadena B del PDGF. El PDGF-BB es la proteína de unión con mayor afinidad para el PDGFR-beta. Este es un marcador de la activación de las células hepáticas estrelladas en el proceso de fibrogénesis.

Función

El PDGF desempeña un rol en el desarrollo embriogénico, proliferación celular, migración celular y angiogénesis.[5] El PDGF también se ha asociado a algunas enfermedades tales como arterioesclerosis, fibrosis y enfermedades malignas.Adicionalmente el PDGF es un elemento requerido en la división celular de los fibroblastos, una clase de célula del tejido conjuntivo. Esencialmente, el PDGF permite a las células saltar a la fase G1 del ciclo celular con el fin de dividirse.También se sabe que PDGF mantiene la proliferación de las células progenitoras de oligodendrocitos[6] [7]

Historia

El PDGF fue uno de los primeros factores de crecimientos caracterizado,[8] propiciando el entendimiento del mecanismo de trasduccion de muchos factores de crecimiento.

Importancia clínica como uno de los muchos factores de crecimiento que han sido asociados a enfermedad, el PDGF ha proporcionado un marcador proteico de antagonistas de receptores para el tratamiento de enfermedades. Tales antagonistas usualmente incluyen anticuerpos específicos que apuntan a moléculas de interés, los cuales solo actúan como agentes neutralizadores.Sin embargo, descubrimientos recientes han permitido a los laboratorios farmacéuticos sortear este problema mediante la creación de de moléculas especializadas que no solamente se unen a proteínas diana, sino que también las destruyen por mecanismos enzimáticos.El oncogén"c-Sis" es derivado del PDGF.[7] [9]

TGF-β:

TGF-β pertenece a una superfamilia de factores de crecimiento que incluye tres isoformas para TGF-β (1,2,3) y otros factores variados, como BMP, activinas, inhibinas y la hormona antimülleriana. [1] La molécula con una función más amplia es TGF-β1 y es la que se utiliza como factor de referencia. Es una proteína homodimérica, producida por una gran variedad de células, como plaquetas, células endoteliales, linfocitos y macrofagos. Se sintetiza como un precursor inactivo, que debe ser escindido proteolíticamente para generar la proteína activa. Esta se une a dos receptores celulares (tipo I y II) con actividad serina-treonina kinasa, y desencadena la fosforilación de factores citoplásmicos denominados Smads, de los que existen diferentes formas (1,2,3,5,8). Estos Smads fosforilados se unen a Smad4 para formar heterodímeros que entran en el núcleo y se asocian a otras proteínas de unión a ADN para activar o inhibir la transcripción de genes específicos. TGF-β tiene muchos efectos diferentes (se dice por ello que tiene un efecto pleiotrópico), a veces opuestos, en función del tipo de tejido afectado y el tipo de daño.

En la mayoría de las células epiteliales, TGF-β es un inhibidor del crecimiento, ya que promueve la expresión de inhibidores del ciclo celular de las familias Cip/Kip e INK4/ARF. En cuanto a las células del mesénquima, el efecto de TGF-β depende del entorno, pero puede promover la invasión y la metástasis durante el crecimiento de un tumor. A menudo, durante el desarrollo de un tumor se pierde TGF-β, lo que proporciona una ventaja adaptativa a las células tumorales.

TGF-β es un agente fibrogénico importante, que estimula la quimiotaxis hacia los fibroblastos y aumenta la expresión de colágeno, fibronectina y proteoglicanos. Además disminuye la actividad de las proteasas de la matriz extracelular y aumenta las actividades inhibidoras de proteasas, lo que resulta en una disminución de la degradación del colágeno. Por todo ello, TGF-β está implicado en el desarrollo de fibrosis en varios procesos de inflamación crónica, sobre todo en los pulmones, los riñones y el hígado. Además se observa una expresión elevada de TGF-β en cicatrices hipertróficas, esclerosis sistémicas y en el síndrome de Marfan.

TGF-β tiene una fuerte acción antiinflamatoria, pero puede aumentar algunas funciones inmunes. Así, en ratones knock-out para TGF-β1 tienen defectos en linfocitos T reguladores, lo que genera una inflamación extensa con abundante proliferación de linfocitos T y diferenciación de CD4+ en linfocitos "helper" Th1 y Th2.